Drug Search For Leishmaniasis

¿Que es la Leishmaniasis?

La leishmaniasis es una enfermedad causada por un parasito llamado Leishmania y que es transmitido a los humanos a través de la picadura de un insecto vector (Foto 1). Existen más de 2 millones de personas afectadas en 98 países del mundo, donde la enfermedad se presenta. Además, de un número menor de casos que se presentan en países no endémicos, como consecuencia de prácticas de ecoturismo por habitantes de estos países no endémicos a zonas endémicas.

Foto 1.

La enfermedad se presenta bajo tres formas clínicas, la cutánea, la mucocutánea y la visceral, dependiendo de la especie de Leishmania. La forma cutánea (LC) es una infección que causa úlceras en áreas descubiertas de la piel (Foto 2), donde el pica el insecto vector, principalmente cara, brazos, piernas, espalda. La leishmaniasis mucocutánea (LMC) se caracteriza por lesiones en las membranas mucosas de boca, garganta, nariz, (y en el tejido circundante), (Foto 3). El tejido y el cartílago de estas membranas se pueden destruir por la ulceración y la erosión. Estas dos formas de la enfermedad generalmente dejan cicatrices o lesiones desfigurantes que estigmatizan y afectan la calidad de vida de los pacientes al alterar la percepción que las personas tienen de ellos y la percepción que cada paciente tiene de sí mismo. Estas lesiones son en general de difícil resolución. La leishmaniasis visceral (LV) es la más severa de los tres tipos y se caracteriza por síntomas que incluyen fiebre irregular, pérdida de peso, agrandamiento del hígado y baso como consecuencia de la infección además de anemia y problemas de la coagulación, etc, ya que afecta también la medula ósea y si no es tratada en forma oportuna, puede ser mortal.

Foto 2.

Foto 3.

Disponibilidad de medicamentos, inconvenientes con estos y cuáles son las alternativas.

Hasta el momento, compuestos basados en antimonio pentavalente junto con la anfotericina B, el isotianato de pentamidina y la miltefosina, son los medicamentos más usados y disponibles para el tratamiento de todas las formas de leishmaniasis. Sin embargo, el empleo de dichos fármacos tiene numerosas desventajas, algunos más que otros, pero la realidad es que ninguno ha mostrado ser ideal. Entre las desventajas mostradas por estas cuatro alternativas terapéuticas se encuentran las siguientes:

- Las altas dosis administradas al paciente se asocian con moderada o alta toxicidad, que algunas veces ha ocasionado muertes.

- La necesidad de usar esquemas terapéuticos prolongados que favorecen la falta de adherencia o abandono del tratamiento por los pacientes, lo que a su vez favorece la aparición de cepas resistentes o con sensibilidad disminuida al medicamento.

- El costo que resulta oneroso para la mayoría los países donde la leishmaniasis es endémica

La poca o ninguna motivación que tiene la industria farmacéutica para invertir en la investigación y desarrollo de medicamentos para la leishmaniasis ha llevado a que esta enfermedad se incluya en el grupo de las enfermedades huérfanas o desatendidas. Debido a esto, la Organización Mundial de la Salud (www.who.int/en-Link a este web site) a través de su Programa Especial para la Investigación en Enfermedades Tropicales y conocido como Tropical Diseases Research (TDR-link) y Enfermedades Huerfanas o Desatendidas como el Neglected Tropical Diseases (NTD-link), en colaboración con diferentes Organizaciones No Gubernamentales (ONGs) como el Drug for neglected Disease iniciative (DNDi-link) y One World Health (OWH-Link) han declarado como prioridad la investigación en el descubrimiento y desarrollo de nuevos tratamientos que sean accesibles, seguros, eficientes, de corta duración, fáciles de administrar y a un costo razonable para mejorar la calidad de vida de los pacientes que padecen esta enfermedad. Lo anterior, enfatiza la importancia de buscar nuevos medicamentos que sean efectivos y seguros en el manejo de la enfermedad.

Oportunidades de genomas secuenciados, bases de datos y herramientas computacionales disponibles online y de libre acceso que facilitan la búsqueda de nuevos medicamentos anti-Leishmania

La disponibilidad de genomas secuenciados y anotados, bases de datos especializadas con información relevante, junto con muchas herramientas computacionales disponibles online y de libre acceso, es posible hoy desarrollar iniciativas de búsqueda de medicamentos o vacunas de una manera más racional. Sin embargo, la necesidad de clúster computacionales con buena capacidad de procesamiento y almacenamiento limita estas iniciativas en países menos desarrollado, e incluso en algunos desarrollados. La disponibilidad de iniciativas como el World Community Grid, de IBM, facilita que se puedan realizar proyectos en este y otros aspectos que requieran una alta capacidad computacional, en los países menos desarrollados.

Que vamos a hacer en el PECET en colaboración con el World Community Grid de IBM para tratar de resolver el problema del limitado número de medicamentos para tratar la leishmaniasis.

Dado los inconvenientes que se presentan con los actuales medicamentos para tratar la leishmaniasis, lo que vamos a realizar buscar entre muchos medicamentos y que se usan actualmente para tratar otras enfermedades, cuáles podrían tener además actividad anti-Leishmania. Para esto vamos a enfrentar 53 proteínas de Leishmania con estructura tridimensional resuelta y depositadas en la base de datos PDB del NCBI, contra aproximadamente 600.000 medicamentos obtenidos y filtrados de la base de datos Zinc. Esto se va a hacer empleando una herramienta computacional conocida como docking, la cual busca el medicamento que se une con mejor afinidad a la estructura molecular de cada una de las 53 proteínas de Leishmania. Los medicamentos que mejor se acoplen a alguna de estas proteínas serán adquiridos comercialmente para evaluar su efecto en sistemas in vitro automatizados empleando parásitos transfretados con GFP y en modelos in vivo. Estos métodos han sido previamente estandarizados y están bajo uso en el PECET de la Universidad de Antioquia.

Leishmaniasis, una enfermedad prevenible y curable.

A pesar del considerable números de casos que se presentan anualmente en todo el mundo, y que incluso este número presenta una tendencia a aumentar, la enfermedad es potencialmente prevenible y curable y el número de casos por año se podría disminuir considerablemente y en algunos focos particulares se podría incluso erradicar.

Como prevenirla:

Dado que no existe una vacuna contra la leishmaniasis, educación en las comunidades afectadas es fundamental. Esta educación debe estar enfocada en alfabetizar adecuadamente a estas poblaciones en aspectos como:
- Quien causa la enfermedad.
- Como y quien la transmite.
- Donde son los sitios potenciales de cría del transmisor.
- A qué hora del día hay mayor probabilidad de estar en contacto con el insecto transmisor.
- Qué medidas se pueden emplear para evitar el contacto con el insecto transmisor.
- Cómo y con que se trata la enfermedad.
- Que no se debe hacer cuando se piensa que se adquirió la enfermedad.

Como curarla:

Lo primero para curar la enfermedad adecuadamente, es saber si la lesión que se presenta (para leishmaniasis cutánea o mucocutánea) o la sintomatología que presenta el paciente (para leishmaniasis visceral) es causada por el parasito Leishmania, dado que algunas lesiones que no parecen ser Leishmania, realmente lo son, y lo contrario, algunas lesiones que parecen ser Leishmania no lo son, dado que hay que hacer diagnóstico diferencial con otras enfermedades.
El tratamiento de primera opción, es en general basado en antimoniales pentavalentes, sin embargo en algunos países el medicamento de primera opción puede variar, sobre todo por las altas tasas de resistencia a los antimoniales por estos parásitos. Establecer además, un tratamiento oportuno y adecuado es de vital importancia, porque el papel del hombre como reservorio de la enfermedad cada vez toma más fuerza. Por esto implementar el tratamiento oportuno estaría impidiendo que los insectos vectores piquen a estas personas infectadas en busca de sangre, le succione y se infecten el parasito y este sea transmitido a otra persona ante una subsiguiente picadura.
La combinación adecuada de estas dos estrategias, es fundamental para tratar de disminuir el número de personas infectadas con Leishmania.